I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 532

Inibiscono l‘ enzima RENINA proveniente dalla Macula Densa renale che converte l‘
Angiotensinogeno ematico in Angiotensina I. Sono farmaci in fase di studio, e sono
in grado di ridurre l‘attività plasmatica ed aumentare la concentrazione plasmatica
della renina. Nei volontari sani questi farmaci (Enalkiren, Emilkiren) determinano
una parziale soppressione della secrezione di aldosterone e di formazione di
angiotensina II. Gli effetti sulla pressione sanguigna sono modesti
ZANKIREN
REMIKIREN
TERLAKIREN
CIPROKIREN
ENALKIREN
EMILKIREN
2. ACE- INIBITORI
Inibiscono l‘ enzima di conversione dell‘ angiotensina I in angiotensina II (ACE).
Negli ultimi 20 anni sono stati individuati numerosi potenti e specifici inibitori
dell‘ACE. Questi nibitori si possono suddividere in 2 classi principali:
a) Oligopeptidi provenienti da veleno di serpente e analoghi .
Il veleno della vipera brasiliana è stato 1 delle + ricche fonti di inibitori dell‘ACE
peptidici. Un nonapeptide o TEPROTIDE (perché ha 4 residui di Pro) fu usato in
terapia x trattare l‘ipertensione, ma doveva essere somministrato x via parenterale.
Un secondo oligopeptide proveniente da veleno di serpente era il BPP5a, che ha
dato origine all‘ampia classe degli ACE- Inibitori non peptidici. Si è infatti
sfruttato il residuo di tale peptide capace di interagire con l‘ACE x creare degli
inibitori non peptidici con maggiore biodisponibilità x via orale.
b) Inibitori non peptidici (usati tuttora in terapia); Tali inibitori sono stati proggettati
studiando TEPROTIDE e BPP5a (oligopeptidi dei serpenti). Grazie ad essi si è
identificato il FARMACOFORO di tali molecole, ossia la parte chimica
indispensabile x l‘interazione enzima-substrato: essa era quella formata
rispettivamente dagli amminoacidi Trp-Ala-Pro. Ma fu x caso che si scoprì una
molecola non peptidica capace di inibire l‘ ACE: il Captopril. Questa molecola fu
disegnata con lo scopo non di legare l‘ ACE, bensì il sito attivo della
Carbossipeptidasi A, 1 metalloproteina a Zn+2 meglio conosciuta rispetto all‘
ACE, ma con sito attivo e meccanismo d‘azione simili a quelli dell‘ ACE. Il
Captopril puo‘ essere considerato 1 analogo del dipeptide C-terminale Ala-Pro del
peptide BPP5a con 1 funzione sulfidrilica incorporata nella struttura nella giusta
posizione da permettere 1 forte interazione con la funzione catalitica dello Zn+2
dell‘enzima.
Il primo farmaco prodotto, di questa classe è stato il captopril. L‘ACE è un enzima in
grado di staccare aminoacidi basici. Il sito attivo dell‘enzima contiene un atomo di
zinco. La molecola attiva del captopril è stata disegnata in modo tale da poter creare
un legame fra l‘atomo di zinco dell‘enzima e un gruppo sulfidrilico che si trova
invece nel farmaco. Il gruppo sulfidrilico è accoppiato ad un residuo di prolina che si
532