I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Seite 268

FARMACI INIBITORI DELLE TRANSCRITTASI INVERSE 1. INIBITORI NUCLEOSIDICI ZIDOVUDINA (AZT) L‘AZT è stato inizialmente usato quale farmaco anti-tumorale, ma poi è stato eliminato dalla terapia perché creava troppi effetti collaterali. Venne quindi rimesso in commercio dopo la comparsa dell‘AIDS e fu inizialmente utilizzato a dosaggi elevati (1-2 g/die), ma poi si è capito che si potevano ridurre gli effetti collaterali senza diminuire l‘efficacia del farmaco anche a dosaggi di 500-600 mg/die).Inizialmente era utilizzato solo per i casi di AIDS conclamato e solo più tardi si iniziò ad usarlo anche per i solo siero positivi; il criterio per determinare i soggetti più idonei alla terapia con AZT era fino a qualche anno fa la concentrazione dei linfociti CD4+ < 500/mm3 , ora invece si utilizza una concentrazione di CD4+ < 200/mm3 oltre alla conta dell‘ RNA-virale. - meccanismo d‘azione dell‘ AZT:Prima di agire viene fosforilato alla forma 5trifosfato; Quindi inibisce direttamente la trascrittasi inversa e inibisce anche la DNA-polimerasi indirettamente agendo da terminatore della catena nascente - meccanismo di resistenza :le mutazioni puntiformi modificano la sua affinità sul recettore - caratteristiche farmacologiche : viene assorbita rapidamente dal tratto gastrointestinale. La concentrazione nel CSF (liquor cefalorachidiano) è del 50% di quella plasmatica.Ha un‘emivita di 1 ora e deve quindi essere somministrata almeno 2 volte al giorno. - Effetti collaterali: L‘AZT ha una tossicità dose-dipendente. Mielotossicità: la maggiore tossicità è l‘anemia, la granulocitopenia che aumenta con la diminuzione del valore dei CD4, con il rischio di infezioni. Cefalea grave Per la valutazione dell‘efficacia in passato venivano presi degli end-points (numero CD4+, livelli ematici di 2 microglobulina, ecc) oggi non più usati perché non molto chiari. Oggi viene usata la PCR per il genoma virale, che è un indice molto più valido. I pazienti che devono essere trattati con l‘ AZT sono:  I pazienti con AIDS o ARC, cioè soggetti con immunodeficienze  Pazienti asintomatici con indici prognostici sfavorevoli Attualmente i protocolli richiedono che debbano essere trattati pazienti con CD4<300 in siero, anche se non siano presenti sintomi di malattia; 300500 sempre se le copie di RNA virale sono >30.000; infatti se CD4 è <500 ma le copie di RNA virale sono <10.000 non si tratta perché il numero è di scarsa importanza. L‘efficacia si misura con:  diminuzione delle infezioni  l‘aumento del peso corporeo  ridotto deterioramento dell‘indice Kornofsky  diminuzione p24  aumento CD4  miglioramento neurologico e trombocitopenico 268