I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 103

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proteina MAP2 dei microtubuli); rimodellamento delle terminazioni
post-sinaptiche; incremento della trasmissione sinaptica eccitatoria
Fosfoli- Degradazione dei fosfolipidi di membrana, con produzione di acido
pasiA2 arachidonico e altri metaboliti
Endonucleasi Frammentazione del DNA (apoptosi)
(varie)
Uno dei prodotti più dannosi derivati dalla degradazione dei fosfolipidi e l' acido
arachidonico, il cui metabolismo porta alla produzione di radicali liberi dell'ossigeno
(OH* e O2-) di eicosanoidi che inducono vasocostrizione e facilitano la formazione
di edemi e trombi (leucotrieni, prostaglandine E1, F2 e H2, trombossano A2) e di un
fattore di attivazione del plasminogeno (PAF).
Il danno provocato dai radicali liberi (perossidazione dei fosfolipidi di membrana)
potrebbe essere il fattore-chiave della neurotossicità indotta dal glutammato
La "penombra ischemica"
Come già accennato nell'introduzione, l'ischemia focale è caratterizzata dall'esistenza
di una zona periferica in espansione, situata ai margini del centro di necrosi
ischemica, nella quale le cellule nervose si trovano in uno stato di deficit funzionale
reversibile che diviene sempre più grave e irrecuperabile con il passare del tempo. I
dati sperimentali suggeriscono che l'evento chiave nel processo di espansione delle
lesioni cerebrali possa consistere nella sovrastimolazione dei recettori glutamatergici
di tipo NMDA dei neuroni situati in questa zona di "penombra ischemica".
Il confronto tra la zona necrotica centrale e la penombra ha infatti evidenziato che in
quest'ultima vi è un livello più elevato di glutammato libero, una maggiore
fosforilazione dei recettori NMDA (quindi uno stato di maggiore attivazione
recettoriale) e un pH extracellulare significativamente meno acido (6.7 contro 6.4).
Questi dati, nel complesso, sembrano indicare una maggiore attività dei recettori
NMDA nella penombra. §L'alcalinizzazione dell'ambiente extracellulare è inoltre
correlata a una sensibile riduzione della velocità di ripristino della concentrazione di
Ca++ intracellulare al valore basale, causata da un aumento dell'attività dello
scambiatore Na+/Ca++ mitocondriale.
E' inoltre probabile che la maggiore disponibilità di O2 nella penombra, in
combinazione con la sovrastimolazione dei recettori NMDA, contribuisca ad
aggravare gli effetti citotossici del glutammato attraverso la formazione di radicali
liberi e superossidi.
Il fenomeno della penombra non si osserva nell'ischemia cerebrale globale, nella
quale le lesioni cellulari sembrano determinate soprattutto dall' azione diretta
dell'ipossia e della carenza di glucosio e, in via secondaria, dal coinvolgimento di
recettori glutamatergici di tipo non-NMDA come i recettori AMPA-kainato.

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