人血白蛋白的病理生理作用
人血白蛋白是存在于血液中的多功能转运蛋白 , 数十年来在临床实践中已广泛用于治疗低血容 量及低白蛋白血症 。
李慧博 主管药师 北京大学第三医院药剂科
翟所迪 教授 北京大学第三医院药剂科 ; 北京大学医学部药物评价 中心主任
人血白蛋白是存在于血液中的多功能转运蛋
白 , 数十年来在临床实践中广泛用于治疗低蛋 白症引起的容量不足及其并发症 。 由于这些疾病的病 理特征具有独特性及异质性 , 因此不同个体补充白蛋 白的治疗目的不同 , 且重症监护室中患者补充白蛋白 可能并非必要
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。 但是 , 由于多种生理和生化特性 , 白蛋白具有为治疗多种危及生命疾病的靶向药物转运
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蛋白的潜在功能 。
结构 、 生物学特征及功能
从结构上说 , 人血白蛋白是在肝脏中合成的由 585 个氨基酸组成的水溶性单一肽链蛋白 , 在溶液中 呈椭圆形 。 这些氨基酸通过二硫键连接 , 形成三个同 源的 α- 螺旋结构域 。 虽然这些结构域具有相似的结 构 , 但它们与配体结合的亲和力却不尽相同 , 导致白
3 ,
蛋白具有多种生物学功能
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。 尽管少量白蛋白可储存 于肝脏中 ( 约 2 克 ), 但白蛋白仍是血浆蛋白含量最 丰富的蛋白 , 约占血浆蛋白总量的 55 %~ 60 %。 在健 康的成年人中 , 白蛋白每天总合成量为 12 克 -25 克 , 含量从 4 克 -5 克 / 千克不等 , 其中约 40 % 存在于血 管内 , 其余存在于组织间隙中 ; 80 % 的血管外白蛋白 分布于肌肉和皮肤中 。 与免疫球蛋白和其他血管内蛋 白相比 , 白蛋白的分子量 ( 66 kDa ) 相对较低 , 但它 是一种高度稳定的蛋白 , 在健康个体血浆中的半衰期
1 ,
约为 19 天
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。 白蛋白是由前白蛋白单基因转录而来 , 其末端前
肽在肝细胞内质网中进行切割 , 随后在高尔基体中形
2 ,
成成熟的蛋白质 , 继而释放到血管内
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。 翻译后的修 饰包括糖基化 、 半胱氨酸化 、 S- 亚硝基化和 S- 鸟苷化 , 主要发生于游离半胱氨酸残基 -34 上 , 部分影响了蛋 白质在特定环境中与外源性分子相互作用的能力
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。 自 然条件下 , 影响白蛋白合成的最主要因素是血浆中白 蛋白的浓度 , 但其合成也随着细胞间质胶体渗透压变 化 , 细胞氨基酸和能量供应变化 , 胰岛素 、 类固醇和 生长激素等激素水平变化而改变 , 以及受到全身性的 炎症反应的诱导 。 相比之下 , 白蛋白分解代谢比合成
1 ,
代谢更显著 , 分解代谢基本由总白蛋白调节
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。 由于白蛋白可以通过毛细血管壁 , 因此它是通过
抑制液体从血管内向组织间隙进行扩散 , 促进组织间
1 ,
隙液体的重吸收 , 从而维持血浆高达 80 % 的渗透压
4
。
因为结构域不固定产生多变的形状 , 白蛋白能可逆地 与多种内源性配体结合 , 例如脂肪酸 、 胆汁盐 、 胆红 素 、 激素 、 酶 , 必需金属元素 、 氨基酸及一氧化氮等 。 白蛋白还能与多种外源物质 ( 例如抗生素和其他药 物 ) 产生相互作用 , 从而促进药物代谢 、 失活或稳定 存在
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。 此外 , 还可以通过脂肪酸等小分子来修饰白 蛋白与药物的相互作用 , 目前已知白蛋白的三个结构 域中具有七个长链脂肪酸结合位点
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。
白蛋白在分解 、 代谢和转运药物和激素至靶细胞 中发挥作用 , 其中细胞分解代谢产物最终由肝 、 肾排 泄 。 白蛋白是许多内源性和外源性物质的重要载体 , 血清白蛋白的浓度变化可能会影响高蛋白结合率药物 的药动学和药效学 。 另外 , 白蛋白还能清除异常生理 条件下累积的有毒物质 , 抑制多核白细胞产生氧自由 基 , 以及通过与活性氧和活性氮直接结合来防止氧化
1 ,
事件
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。 在血液 pH 的生理范围内 , 白蛋白呈弱酸性 , 其中存在一些带电荷的氨基酸残基使其成为有效的血 浆缓冲液 。 当白蛋白因肝脏疾病或营养不良而合成减 少 , 或因肾病综合征 、 慢性创伤或丢失性肠病而丢失 增加时 , 患者可能会出现轻度的代谢性碱中毒 , 但失 代偿或重症患者可能会出现代谢性酸中毒 。 相反地 , 在肝肾功能衰竭的患者中 , 为纠正内源性低白蛋白水 平而采取的外源性输注白蛋白可能会导致最终的代谢 性酸中毒 , 但在肝功能正常患者中 , 使用含有缓冲液 剂型发生代谢性酸中毒发生概率较小
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。
体外研究显示 , 白蛋白有抑制内皮细胞凋亡的特 性 , 以及通过中和凝血因子 Xa 和抑制血小板而起到 抗凝血和抗血栓的作用
1
。 此外 , 一项接受冠状动脉 搭桥术的小样本量研究显示 , 白蛋白可阻止游离脂肪 酸诱导红细胞皱缩 , 后者可能在术中和术后引起微循 环障碍及组织氧合
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。 另一项基于内皮细胞和肾细胞 模型的研究显示 , 白蛋白阻止了由肝素结合蛋白诱导 的内皮细胞渗透性增加 。 此外 , 与未发生肾脏损伤的 患者相比 , 急性肾损伤进展为脓毒性休克患者的肝素 结合蛋白与白蛋白的比值更高 , 且肝素结合蛋白水平 更高
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。
近期的一些研究揭示了白蛋白的其他功能 。 白蛋 白可能防止脓毒症期间血管内皮细胞表面的糖蛋白层 降解 。 糖蛋白可调控血管渗透性 、 微血管张力及白细 胞粘附 , 其完整性可能会因常规液体复苏而受损 。 在
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