ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК 3 ( 25 )’ 2016
рекомендации ESMO – для больных с ГИСО группы высокого риска рекомендовано проведение адъювантной терапии иматинибом в течение 3 лет .
Некоторое время иматиниб оставался единственным препаратом для терапии ГИСО , и при наступлении прогрессирования после нескольких лет успешного лечения онкологи были вынуждены прекращать лечение больным в удовлетворительном состоянии или назначать заведомо малоэффективную химиотерапию .
Вторая и третья линия терапии ГИСО – сунитиниб и регорафениб
Различают первичную и вторичную резистентность к иматинибу . Примерно у 10 % больных наблюдается первичная резистентность к иматинибу – прогрессирование в течение первых 6 месяцев после начала приема иматиниба . Вторичная резистентность к иматинибу – т . е . прогрессирование на фоне приема иматиниба свыше 6 месяцев – неизбежный исход терапии иматинибом и связана с вторичными мутациями . С 2006 года для терапии второй линии применятся сунитиниб – низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы , способный поражать сразу несколько молекул : рецепторы фактора роста эндотелия сосудов ( VEGFR ), рецепторы тромбоцитарного фактора роста ( PDGFR ), а также тирозинкиназы KIT и Flt3 . Сунитиниб принимают 50 мг / сутки , независимо от приема пищи в течение 4 недель ежедневно с интервалом в 2 недели . В исследование Morgan et al . были включены 97 больных ГИСО резистентных к иматинибу [ 7 ]. ЧО был зарегистрирован у 8 % пациентов , стабилизация длительностью более 6 месяцев — у 37 %. Медиана времени до прогрессирования составила 7,8 месяца , медиана ОВ — 19,8 месяца [ 7 ]. К сожалению , высокая частота гипертензии , лейкопении , тромбоцитопении приводит к тому , что часть больных вынуждены отказаться от терапии сунитинибом . Тем ни менее вторая линия терапии ГИСО сунитинибом позволяет добиться ЧО или стабилизации у большого числа пациентов .
Регорафениб – пероральный мультитаргетный препарат , действующий на тирозинкиназы ( KIT , PDGFRA , RET , RAF1 , BRAF ), ангиогенез ( VEGFR1-3 , TIE2 ) и микроокружения опухоли ( рецепторов фактора роста фибробластов , FGFR ). В исследовании II фазы ( n = 34 ) больным с диссеминированным ГИСО на третьей линии терапии ( после иматиниба и сунинитиниба ) назначался регорафениб по 160 мг ежедневно в течение 3 недель , затем делался перерыв на 1 неделю . ЧО был получен у 4 больных , стабилизация – у 22 больных , контроль заболевания ( ЧО + стабилизация ) достигнут у 75 % больных , медиана ВБП составила 10 месяцев [ 8 ]. На ASCO 2013 были представлены обновленные результаты с медианой наблюдение 20 месяцев , контроль заболевания был подтвержден у 81 % больных , медиана ВБП составила 13 месяцев , а медиана ОВ – 27 месяцев . Регорафениб был рекомендован в 2013 г . для третьей линии терапии ГИСО , резистентных к иматинибу и сунитинибу . Основанием для регистрации данного показания явились данные рандомизированного исследования III фазы ( GRID ) [ 9 ]. В исследование было включено 199 больных ГИСО , резистентных к иматинибу и сутинитибу . Они получали регорафениб 160 мг / день или плацебо ( 3 недели приема / 1 неделя перерыв ) до прогрессирования заболевания . Полных ответов не было , у шести ( 4,5 %) больных из группы регорафениба и одного ( 1,5 %) пациента из группы плацебо был выявлен ЧО . Наиболее частым ответом была стабилизация – 71,4 % в группе регорафениба и 33,3 % в группе плацебо . Медиана ВБП составила 4,8 месяца в группе регорафениба и 0,9 месяца в группе плацебо ( HR 0,27 , p = 0.0001 ). ВБП в 3 и 6 месяцев составила 60 и 38 % соответственно в группе регорафениба и 11 и 0 % соответственно в группе плацебо ( рис . 1 ). Различия в ОВ выявлено не было , что связано с тем , что для пациентов группы плацебо после прогрессирования был проведен кроссовер и они начали получать регорафениб . При подгрупповом анализе преимущество регорафениба было продемонстрировано во всех подгруппах , включая линию терапии , длительность предшествующего лечения , географический регион , возраст , статус ECOG , индекс массы тела ( рис . 2 ). Также преимущество регорафениба было показано при терапии ГИСО с двумя наиболее распространенными мутациями c-KIT : мутация в кзоне 11 ( HR 0,212 , 95 % CI 0,098 – 0,458 , n = 51 ) и мутация в экзоне 9 ( HR 0,239 , 95 % CI 0,065 – 0,876 , n = 15 ) [ 9 ].
Нежелательные явления 3-4 степени развились у 81 ( 61,4 %) пациента группы регорафениба и 9 ( 13,6 %) пациентов группы плацебо . Наиболее частым нежелательным явлением 3 степени , связанным с регорафенибом , была артериальная гипертензия ( 23,5 %), ладонно-подошвенный синдром ( ЛПС ) ( 19,7 %) и диарея ( 5,3 %) [ 9 ]. Профиль безопасности регорафениба в данном исследовании совпал с профилем безопасности в ранее проведенных исследованиях . Регорафениб хорошо переносился при условии выполнения инструкции по модификации дозы , нежелательные явления регорафениба были управляемы при использовании
18 Клинические исследования и опыт в онкологии