ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК 3( 25)’ 2016
рекомендации ESMO – для больных с ГИСО группы высокого риска рекомендовано проведение адъювантной терапии иматинибом в течение 3 лет.
Некоторое время иматиниб оставался единственным препаратом для терапии ГИСО, и при наступлении прогрессирования после нескольких лет успешного лечения онкологи были вынуждены прекращать лечение больным в удовлетворительном состоянии или назначать заведомо малоэффективную химиотерапию.
Вторая и третья линия терапии ГИСО – сунитиниб и регорафениб
Различают первичную и вторичную резистентность к иматинибу. Примерно у 10 % больных наблюдается первичная резистентность к иматинибу – прогрессирование в течение первых 6 месяцев после начала приема иматиниба. Вторичная резистентность к иматинибу – т. е. прогрессирование на фоне приема иматиниба свыше 6 месяцев – неизбежный исход терапии иматинибом и связана с вторичными мутациями. С 2006 года для терапии второй линии применятся сунитиниб – низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы, способный поражать сразу несколько молекул: рецепторы фактора роста эндотелия сосудов( VEGFR), рецепторы тромбоцитарного фактора роста( PDGFR), а также тирозинкиназы KIT и Flt3. Сунитиниб принимают 50 мг / сутки, независимо от приема пищи в течение 4 недель ежедневно с интервалом в 2 недели. В исследование Morgan et al. были включены 97 больных ГИСО резистентных к иматинибу [ 7 ]. ЧО был зарегистрирован у 8 % пациентов, стабилизация длительностью более 6 месяцев— у 37 %. Медиана времени до прогрессирования составила 7,8 месяца, медиана ОВ— 19,8 месяца [ 7 ]. К сожалению, высокая частота гипертензии, лейкопении, тромбоцитопении приводит к тому, что часть больных вынуждены отказаться от терапии сунитинибом. Тем ни менее вторая линия терапии ГИСО сунитинибом позволяет добиться ЧО или стабилизации у большого числа пациентов.
Регорафениб – пероральный мультитаргетный препарат, действующий на тирозинкиназы( KIT, PDGFRA, RET, RAF1, BRAF), ангиогенез( VEGFR1-3, TIE2) и микроокружения опухоли( рецепторов фактора роста фибробластов, FGFR). В исследовании II фазы( n = 34) больным с диссеминированным ГИСО на третьей линии терапии( после иматиниба и сунинитиниба) назначался регорафениб по 160 мг ежедневно в течение 3 недель, затем делался перерыв на 1 неделю. ЧО был получен у 4 больных, стабилизация – у 22 больных, контроль заболевания( ЧО + стабилизация) достигнут у 75 % больных, медиана ВБП составила 10 месяцев [ 8 ]. На ASCO 2013 были представлены обновленные результаты с медианой наблюдение 20 месяцев, контроль заболевания был подтвержден у 81 % больных, медиана ВБП составила 13 месяцев, а медиана ОВ – 27 месяцев. Регорафениб был рекомендован в 2013 г. для третьей линии терапии ГИСО, резистентных к иматинибу и сунитинибу. Основанием для регистрации данного показания явились данные рандомизированного исследования III фазы( GRID) [ 9 ]. В исследование было включено 199 больных ГИСО, резистентных к иматинибу и сутинитибу. Они получали регорафениб 160 мг / день или плацебо( 3 недели приема / 1 неделя перерыв) до прогрессирования заболевания. Полных ответов не было, у шести( 4,5 %) больных из группы регорафениба и одного( 1,5 %) пациента из группы плацебо был выявлен ЧО. Наиболее частым ответом была стабилизация – 71,4 % в группе регорафениба и 33,3 % в группе плацебо. Медиана ВБП составила 4,8 месяца в группе регорафениба и 0,9 месяца в группе плацебо( HR 0,27, p = 0.0001). ВБП в 3 и 6 месяцев составила 60 и 38 % соответственно в группе регорафениба и 11 и 0 % соответственно в группе плацебо( рис. 1). Различия в ОВ выявлено не было, что связано с тем, что для пациентов группы плацебо после прогрессирования был проведен кроссовер и они начали получать регорафениб. При подгрупповом анализе преимущество регорафениба было продемонстрировано во всех подгруппах, включая линию терапии, длительность предшествующего лечения, географический регион, возраст, статус ECOG, индекс массы тела( рис. 2). Также преимущество регорафениба было показано при терапии ГИСО с двумя наиболее распространенными мутациями c-KIT: мутация в кзоне 11( HR 0,212, 95 % CI 0,098 – 0,458, n = 51) и мутация в экзоне 9( HR 0,239, 95 % CI 0,065 – 0,876, n = 15) [ 9 ].
Нежелательные явления 3-4 степени развились у 81( 61,4 %) пациента группы регорафениба и 9( 13,6 %) пациентов группы плацебо. Наиболее частым нежелательным явлением 3 степени, связанным с регорафенибом, была артериальная гипертензия( 23,5 %), ладонно-подошвенный синдром( ЛПС)( 19,7 %) и диарея( 5,3 %) [ 9 ]. Профиль безопасности регорафениба в данном исследовании совпал с профилем безопасности в ранее проведенных исследованиях. Регорафениб хорошо переносился при условии выполнения инструкции по модификации дозы, нежелательные явления регорафениба были управляемы при использовании
18 Клинические исследования и опыт в онкологии