Αφού ξεπέρασε πολλές δυσκολίες, ανέλαβε το καλοκαίρι του 1492 το ταξίδι που τον έκανε διάσημο: Πήγε στα νησιά της Καραϊβικής και επέστρεψε στην Ευρώπη το 1493. Με την ιδέα πως ανακάλυψε τις Ινδίες, αναχωρεί μεταξύ του 1493 και του 1496 προς τα Βόρεια και πλευρίζει στις μικρές Αντίλλες. Στο τρίτο του ταξίδι,( 1498-1500) κατάφερε και έφτασε στην καθαυτό Ήπειρο. Στην επιστροφή όμως, οι άποικοι που είχε φέρει μαζί του στις νέες χώρες τον κατηγορούν για τα παθήματα τους και τον ξαναστέλνουν αλυσοδεμένο στην Ισπανία. Οι άρχοντες όμως εκεί τον δικαιώνουν και ανανεώνουν την εμπιστοσύνη τους προς αυτόν. Το κάλεσμα του Ατλαντικού είναι ισχυρό όμως, ακόμα για τον Κολόμβο. Αν και κουρασμένος και άρρωστος, ξαναφεύγει στα 1502, πηγαίνει στην Τζαμάικα και βλέπει την Μαρτινίκα προτού ξεκινήσει για τον πορθμό του Παναμά. Δυστυχώς η αρρώστια του τον υποχρεώνει να επιστρέψει στην Ισπανία, οπού και πεθαίνει στη Βάλλαντονίντ στις 20 Μαΐου του 1506