Figura 1 . Durante a anafáse ( parte da mitose onde os cromossomas começam a ser divididos )
podemos observar cromossomas lagging , os quais são cromossomas individualizados que ficaram atrasados na sua divisão ( do inglês Iag ) entre as duas massas de ADN ( ácido desoxirribonucleico ) que depois serão incorporadas por cada célula filha . Este erro ( indicado pela seta amarela ) é causado por
problemas no tipo de alinhamento dos cromossomas quando se preparam para dividir . ADN bridges são erros na segregação dos cromossomas no qual existe uma ligação de ADN entre as duas massas de ADN ligando assim as duas células filhas que se vão formar ( indicado pela seta branca ).
Cromossoma lagging erro de segregação cromossómica , definido como a presença de um cromossoma entre as duas massas de cromossomas durante a anáfase , podendo ser definido como um cromossoma “ atrasado ” no processo de migração para os polos
ADN bridge erro de segregação cromossómica , definido como uma cadeia de ADN que se estende entre as duas massas de cromossomas durante a anáfase , formando uma “ ponte ” entre ambas as massas de ADN , a sua origem deriva de entrelaçamentos de ADN não resolvidos
Aurora B Enzima cinase serina / treonina muito importante para a correta segregação dos cromossomas , nomeadamente através de funções no checkpoint mitótico e no alinhamento correto dos cromossomas revelaram que ambos os pacientes apresentam atrasos no tempo de alinhamento dos cromossomas e erros na segregação cromossómica . Os tipos de erros observados em ambas as células dos pacientes foram distintos . Embora ambos tenham células com problemas ao nível de cromossomas lagging , as células do paciente 2 têm maioritariamente ADN bridges ( Fig . 1 ). Esta diferença provavelmente advém do impacto que as mutações de cada paciente têm ao nível da expressão de proteína e da sua atividade enzimática , as quais deverão afetar de modo distinto as vias de sinalização em que o BUB1 participa na mitose , e consequentemente causar diferentes erros na segregação . De acordo com esta previsão , Carvalhal e os seus colegas encontraram que os problemas de segregação do tipo ‘ cromossomas lagging ’ não eram causados ao nível do SAC , mas sim no recrutamento e localização de duas proteínas responsáveis pelo alinhamento e orientação dos cromossomas ( o passo que antecede a divisão destes entre as duas células filhas ). Estas análises relevaram que as células do paciente 1 têm maioritariamente problemas ao nível da proteína BUBR1 ( do inglês budding uninhibited by benzimidazole-related 1 ) e as do paciente 2 ao nível da proteína Aurora B . Aquando do estudo das proteínas que são responsáveis por manter a estrutura dos cromossomas , encontrou-se que as células do paciente 1 têm problemas de recrutamento ao nível da proteína TOP2A e não apresentam problemas de recrutamento da coesina , enquanto as células do paciente 2 têm problemas em ambas as proteínas . Em conjunto , estas análises ao nível celular e molecular , demonstraram como é que estas mutações alteram as vias de sinalização que são responsáveis por manter uma divisão células fidedigna .
Conclusão
Neste estudo foram identificados e caracterizados a nível clínico e molecular os dois primeiros pacientes com mutações bialélicas na linha germinal do gene BUB1 . Estas mutações levam à expressão de BUB1 a diferentes níveis de proteína e de atividade enzimática , no entanto partilham problemas no neuro desenvolvimento , nomeadamente microcefalia .
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