Glossário
Aneuploidia Número anormal de cromossomas . Células com um cromossoma a mais chama-se trissomia , um cromossoma a menos , monossomia e nulossomia se par de cromossomas está ausente
Aneuploidia variegada em mosaico Síndrome rara caracterizada por aneuploidias em apenas algumas células do corpo ( fenómeno conhecido como mosaicíssimo ) que leva a uma variedade de anomalias fenotípicas
Coesina Complexo de proteínas que formam uma estrutura em anel . A coesina é responsável por manter unidos os cromatídeos irmãos , durante o processo da divisão celular até a formação das células filhas
Mutações bialélicas : mutações presentes em ambas as cópias do gene ( cópia materna e cópia paterna )
Gene BUB1 Codifica a enzima cinase serina / treonina BUB1 , que tem funções em diversos checkpoints mitóticos
TOP2A Topoisomerase II alfa é uma enzima envolvida no controlo da topologia do ADN , participa em processos como condensação dos cromossomas , separação dos cromatídeos e alívio do estresse de torção do DNA
Microcefalia Malformação que pode ser ou não congénica . A microcefalia é caracterizada por uma cabeça menor que a média ( face ao seu género e idade )
Microcefalia primária autossómica recessiva Síndrome rara caracterizada por uma mutação com carater autossómico recessivo ( ambos os alelos necessitam estar mutados para a doença se manifestar ). É uma microcefalia congénita , isto é , na qual o bebé já nasce com microcefalia
A segregação de cromossomas é o processo pelo qual ocorre a separação dos cromatídeos irmãos durante a mitose . Este processo é extremamente bem regulado de modo a garantir que cada célula filha recebe exatamente a correta quantidade de material genético da célula mãe . Erros neste processo levam a células com alterações no material genético , nomeadamente aneuploidia que é quando existe um maior ou menor número de cromossoma nas células formadas . A aneuploidia está associada ao desenvolvimento de doenças como o cancro e doenças neurodegenerativas . A proteína BUB1 é frequentemente alterada no contexto tumoral . O BUB1 é uma cinase serina / treonina que garante a estabilidade genética ao participar em vias de sinalização do SAC ( do inglês spindleassembly checkpoint ) e do EC ( do inglês error correction ), estas vias sinalizam a má orientação dos cromossomas que serão herdados pelas células-filhas , assim como corrigem os defeitos sinalizados . O BUB1 também participa na qualidade da estrutura dos cromossomas ao regular o recrutamento e localização de importantes componentes estruturais destes , nomeadamente a coesina , SGO-1 ( do inglês Shugoshin 1 ) e a TOP2A ( do inglês Topoisomerase II alpha ). Estas duas funções da enzima BUB1 torna-a numa proteína crucial para a manutenção da correta passagem do número de cromossomas . Alterações ao nível da proteína ou da sequência do BUB1 já foram descritas em inúmeros cancros , e correlacionado com abortos espontâneos pelo que se pensava que mutações no gene BUB1 era incompatíveis com a vida . No estudo Carvalhal et al . 2020 descreve-se os dois primeiros doentes com mutações bialélicas na sequência do gene BUB1 .
Resultados e discussão
Ambos os pacientes foram recrutados através da base de dados GeneMatcher , a qual combina pacientes de acordo com as mutações que apresentam . A nível clínico estes doentes partilham a presença de microcefalia , atraso no crescimento e deficiência intelectual . Foram também descritos problemas específicos para cada paciente , nomeadamente no paciente 1 ao nível respiratório . Fibroblastos dérmicos de ambos os pacientes foram obtidos para a realização de estudos complementares à sequenciação de DNA e assim perceber o impacto destas mutações a nível celular e molecular . Esses estudos levaram a concluir que a mutação presente no paciente 1 leva praticamente a expressão de níveis de proteína quase nulos , não obstante à preservação da sua função como cinase . Mutações do paciente 2 conduzem à expressão de uma proteína em que ocorreu o desalinhamento da sequência ( exon skipping ), o que resulta num transcrito com uma deleção de 54 aminoácidos no domínio da cinase . Células do paciente 2 expressam níveis reduzidos de BUB1 , porém esta proteína comporta-se como uma enzima sem atividade de cinase . Dada a dicotomia entre níveis de proteína e atividade enzimática nas células destes dois pacientes , e o facto do BUB1 ser importante para a estabilidade cromossómica das células , foi avaliado o impacto destas mutações na fidelidade mitótica . Técnicas de microscopia , incluindo em células vivas ,
18