Tras la muerte de Alsina, el Partido Autonomista quedó desorientado y se dividió en dos corrientes, por un
lado una que encarna el localismo de Tejedor, mientras que la otra tiende a vincularse con las provincias para
crear un partido nacional. Pellegrini defendió la doctrina federal oponiéndose al abuso de las intervenciones
nacionales. Durante el enfrentamiento entre porteños y provincianos, Pellegrini apoyó activamente la cruzada
nacional que conducía el joven general Julio Argentino Roca, quién contaba con el apoyo de gran parte del
interior del país, alejándose del idealismo porteño de Tejedor. Desde aquí data la amistad entre Pellegrini y
Roca, el general tomaría consejos del doctor para algunos de sus más importantes documentos que produjo
durante aquella lucha política. También fue producto de su vínculo con Roca, que el general terminó
abandonando por completo las ideas localistas de Tejedor. Esta unión fue el epicentro de la actividad política
durante al menos veinte años, pocos asuntos institucionales, económicos o políticos se resolvían sin el
concurso de Roca y Pellegrini. Refiriéndose a Pellegrini, Roca decía: "Me encuentro (en la Capital) con un
gran partido... provinciano, crudo y neto, sucediendo y recogiendo el disperso partido de Alsina"