Kanser Biyolojisi
2
Nejat Dalay, Nur Buyru
Giriş
Kanser anormal hücre büyümesi ve çoğalması ile tanımlanan multifaktöryel bir hastalık olup birincil nedeni
DNA’nın doğru şekilde eşlenmesini önleyen genetik kararsızlıktır [1]. DNA doğru şekilde kopyalanmadığı zaman
mutasyonlar oluşur ve bu da kanser oluşmasına zemin hazırlar. Diğer yandan, bu mutasyonlar bir ya da daha fazla sayıda nedenden kaynaklanabilir. Ancak, kanser genel
olarak genetik, sistemik ve çevresel olmak üzere üç değişik
faktörün birbiri ile etkileşimi sonucunda gelişir [2].
Çevresel faktörler arasında beslenme, endüstriyel kirlilik ve virüsler yer alırken immün sistemde görülen bozulmalar sistemik etkenlerdir [3]. Bunun yanısıra, onkogenlerin etkinleşmesine yol açan mutasyonlar ile aileden kalıtılan bazı mutasyonlar ve genleri etkileyen kromozomal
değişiklikler de genetik faktörleri oluşturur [4]. Genetik ve
çevresel faktörlerin etkileşiminde p450 sistemi gibi metabolik yolaklar da kritik bir öneme sahiptir. Sonuç olarak,
kanser kalıtımsal ailevi genetik sendromlara bağlı olarak
gelişebileceği gibi farkında olmadan ya da bilerek maruz
kalınan çevresel faktörlerin ya da karsinojenlerin etkisiyle de ortaya çıkabilir. Çoğunlukla bu mekanizmaların ayrı
ayrı etkilerinin ardışık bir dizi aşama süresince birikmesiyle hücrenin normal işlevleri giderek bozulur ve buna bağ-
lı olarak gittikçe artan genetik kararsızlık hücrenin kanser
hücresine dönüşmesiyle sonuçlanır. Bu süreci en iyi tanımlayan modellerden birisi Vogelstein ve Kinzler tarafından
önerilen ve kolon kanserinin gelişmesini simgeleyen modeldir (Şekil 1) [5,6].
Sebep ve etken ne olursa olsun, her durumda hücredeki temel bozukluk DNA’daki hasardır. Kanser DNA hasarı
taşıyan kusurlu hücrenin ya da hücre klonunun denetimsiz
çoğalması ve yeni değişimler geçirmesi ile seyreden bir hastalıktır. Hücre bölünmesi sırasında DNA’nın kopyalanması aşamasında oluşan herhangi bir hasar veya mutasyon fenotipik lezyonlara yol açabilir. Gerçekleşen bu mutasyonlar DNA sentez/onarım sistemini veya hücre döngüsünü
kontrol eden yolaklarda (cdc7 ve cdk genleri) ya da büyüme faktörü reseptörleri veya bunların ligandları ile ilişkili yolaklarda (örneğin, c-Met) yer aldığında karsinogenez
potansiyelinde önem taşıyabilir. DNA’da oluşan çok sayıdaki genetik ve epigenetik değişiklikler sonucunda hücreler giderek daha malin özellikler kazanır ve sonunda tümör
hücresine dönüşür. Bu değişimler hücrelerin hem birbirleri ile hem de hücre-dışı matris ile etkileşimini değiştirdiği
gibi hücre içerisinde gerçekleşen karmaşık sinyal iletisini
de bozar. Normal hücrelerde hücre büyümesi ve çoğalması çok sıkı bir denetim altındayken tümör hücrelerinde bu
kontrol mekanizmaları işlevini yitirir. Başlangıç noktasın-
Şekil 1. Kolon karsinogenezinde kanser hücresinin geçirdiği aşamalar ve ilgili değişiklikler.
7