La historia da comienzo en las Montañas Arklay, a las afueras de la localidad ficticia de Raccoon City, cuando una oleada de extraños asesinatos empieza a ocurrir cerca de la ciudad. Algunos excursionistas son encontrados muertos en puntos cercanos, parcialmente devorados, aunque no se sabe qué ser ha sido el causante de dichas atrocidades. Para evitar que el pánico cunda por la ciudad, el departamento de policía decide enviar a los S.T.A.R.S., una división de los mejores policías, especialmente entrenados en la labor de rescate y supervivencia, para investigar a fondo el caso
La mayoría de las entregas comienzan durante o después de la gran oleada destructiva inicial. En esta situación los protagonistas, generalmente Chris Redfield, Jill Valentine, Leon S. Kennedy, Claire Redfield, (y algunos más), deben sobrevivir y buscar la forma de escapar mientras se enfrentan a los zombis y monstruos no sólo nacidos del contacto con los muertos, sino también de otros que se han fugado de los laboratorios de desarrollo de las armas biológicas de Umbrella Corporation creados a propósito
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