I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 13

farmaceutici solidi (p. es., le compresse) si disintegrano e si disgregano, ma
l‘assorbimento può avvenire solo dopo che i farmaci sono entrati in soluzione.
Trasporto attraverso le membrane cellulari
La maggior parte delle vie di somministrazione (esclusa quella EV) imp lica la
necessità che i farmaci attraversino diverse membrane cellulari semipermeabili prima
di raggiungere la circolazione sistemica. Queste membrane sono barriere biologiche
che impediscono in maniera selettiva il passaggio delle molecole dei farmaci e sono
composte principalmente da una matrice molecolare lipidica bistratificata, contenente
soprattutto colesterolo e fosfolipidi. I lipidi conferiscono stabilità alla membrana e
sono responsabili delle sue caratteristiche di permeabilità. Nello spessore della
matrice lipidica sono inserite proteine globulari di diverse dimensioni e
composizione, le quali sono coinvolte nei processi di trasporto e funzionano come
recettori per la regolazione delle attività cellulari. I farmaci possono attraversare una
barriera biologica median te i meccanismi della diffusione passiva, della diffusione
passiva facilitata, del trasporto attivo o della pinocitosi.
Diffusione passiva: in questo processo, il trasporto di un soluto attraverso una
membrana cellulare dipende dal suo gradiente di concentrazione. La maggior parte
delle molecole dei farmaci attraversa le membrane per diffusione semplice da una
regione ad alta concentrazione (p. es., i fluidi GI) a una regione a bassa
concentrazione (p. es., il sangue). Poiché le molecole dei farmaci vengono
rapidamente rimosse per opera del torrente circolatorio e distribuite in un ampio
volume di liquidi e tessuti dell‘organismo, la loro concentrazione nel sangue è
inizialmente bassa rispetto a quella presente nella sede di somministrazione, dando
luogo a un gradiente elevato. La velocità di diffusione è direttamente proporzionale al
gradiente, ma dipende anche dalla liposolubilità, dal grado di ionizzazione e dalle
dimensioni della molecola, nonché dall‘area della uperficie di assorbimento. Dal
momento che la membrana cellulare è di natura lipidica, i farmaci liposolubili
diffondono più velocemente di quelli relativamente non liposolubili. Le molecole di
piccole dimensioni tendono a passare attraverso le membrane più rapidamente di
quelle voluminose.
La maggior parte dei farmaci è rappresentata da basi o acidi organici deboli che in
ambiente acquoso si trovano in forma ionizzata e in forma non ionizzata. La forma
non ionizzata di solito è liposolubile e diffonde facilmente attraverso le membrane
cellulari; la forma ionizzata non è in grado di attraversare con facilità la membrana
cellulare a causa della sua bassa liposolubilità e della sua alta resistenza elettrica,
derivante dalla carica della molecola e dai gruppi polari presenti sulla superficie della
membrana stessa. Di conseguenza, la penetrazione dei farmaci nei compartimenti
biologici può essere attribuita per lo più alla loro forma non ionizzata. In condizioni
di equilibrio, la distribuzione di un farmaco ionizzabile sui due versanti di una
membrana è determinata dal pKa del farmaco (il pH al quale le concentrazioni della
sua forma non ionizzata e di quella ionizzata sono uguali) e dal gradiente di pH,
qualora sia presente. Per un acido debole, più elevato è il pH, più basso è il rapp orto
tra la forma non ionizzata e quella ionizzata. Nel plasma (pH 7,4), il rapporto tra la
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