I Meccanismi d' azione dei Farmaci June. 2015 | Page 101

una sequenza di eventi nota come "cascata del glutammato"; questa comprende tre
stati fondamentali, detti di induzione, di amplificazione e di espressione.
Stadio 1: induzione

Comprende eventi precoci legati alla sovrastimolazione dei recettori glutamatergici
neuronali e alla trasduzione dei segnali dai recettori attivati all'ambiente intracellulare
Il glutammato rilasciato negli spazi intercellulari diffonde rapidamente e si lega a vari
tipi di recettori localizzati sulle mebrane dei neuroni, classificabili come recettori
NMDA e non-NMDA; questi ultimi comprendono i recettori AMPA-kainato e i
recettori metabotropici.
Recettore NMDA. Controlla una canale ionico a conduttanza elevata (50 pS)
permeabile agli ioni calcio (Ca++), sodio (Na+) e potassio (K+). E' attivato
selettivamente dall' N-metil-D-aspartato (NMDA) e inibito selettivamente dal D-2ammino-5-fosfon-valerianato (APV): possiede inoltre siti di legame per glicina,
Zn++, Mg++, fenciclidina (PCP) e MK801 (dilzocipina) e siti regolatori sensibili al
pH, alla fosforilazione e all'ossidazione. Il legame del glutammato o di altri agonisti
al recettore determina un influsso passivo di Ca++ e Na+ nella cellula e un efflusso
passivo di K+. Al potenziale di riposo del neurone (- 90 mV c.a) il canale ionico
annesso al recettore NMDA è bloccato da ioni Mg++ extracellulari e anche a
recettore attivato la conduttanza risulta molto ridotta; man mano che la membrana
cellulare si depolarizza la conduttanza aumenta fino a raggiungere il valore massimo
per variazioni di potenziale dell'ordine di 20-30 mV. Infine, il canale NMDA
funziona efficientemente solo in presenza di glicina.
Recettori AMPA-kainato. Sono attivati selettivamente dall'acido alfa-ammino-3idrossi-5-metil-4-isoxazol-propionico (AMPA) e dall'acido kainico. Controllano
canali a bassa conduttanza (20 pS c.a) permeabili a K+ e Na+, ma non a Ca++
Recettori metabotropici. Attivano la via degli inositoli fosfati, con conseguente
aumento dei livelli intracellulari di inositolo 1,4,5-trisfosfato (IP3) e diacilglicerolo
(DAG) e release di ioni Ca++ dal reticolo endoplasmatico (ER) e da altri
compartimenti cellulari. L'attivazione della via degli inositoli è mediata da una
proteina G attivata dal recettore, che interagisce con la fosfolipasi C (PLC) di
membrana. La struttura dei recettori metabotropici, caratteristica dei recettori che
attivano proteine G, consiste in un dominio amminoterminale (-NH2) extracellulare,
in una regione a 7 alfa-eliche interna alla membrana cellulare e in un dominio
carbossiterminale (-COOH) intracellulare.
L'ingresso di ioni Ca++ e Na+ nei neuroni è seguito da ingresso di ioni cloro (Cl-) e
acqua, con conseguente aumento del volume cellulare e possibili danni da shock
osmotico. Le alterazioni citologiche associate al primo stadio, sebbene
potenzialmente letali per le cellule nervose, sono tuttavia reversibili: colture di
neuroni corticali sovraesposti al glutammato sono rivitalizzabili mediante
incubazione in soluzioni adatte al ripsristino dell'equilibrio ionico - osmotico.
Stadio 2: amplificazione.

Comprende una serie di reazioni enzimatiche intracellulari attivate da secondi
messaggeri (Ca++, IP3, DAG) . La sensibilità dei neuroni al glutammato aumenta e i
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