Human albumin: Focus on liver disease (Chinese) - Page 6

白蛋白在失代偿期肝硬化中的作 用 : 新概念 、 新前景

本文探讨了肝硬化发病机理的最新进展以及人血白蛋白治疗的潜在能力
张宸溪 黄燕 曹竹君 耿嘉蔚 谢青 作者单位 : 200025 上海交 通大学医学院附属瑞金医 院感染科
基金项目 : 上海市临床重点专科 ( 感 染病学 )( shslczdzk01103 )、 国家自然科学基金 ( 81770587,82070604 , 82000588 )、 十三五 “ 科技 部重大专项 ” ( 2017ZX10203201-008 , 2018ZX09201016-003-001 , 2017ZX10202202-005-004 )
肝硬化的特征是肝内长期炎症 、 细胞外基质重塑
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和持续胶原沉积 , 随病情进展 , 门静脉压力逐
渐升高 , 临床表现为腹水 、 黄疸 、 凝血障碍 、 水肿等 。 急性失代偿 ( acute decompensation , AD ) 是指肝硬 化患者出现肝性脑病 、 上消化道出血 、 肝肾综合征 ( hepatorenal syndrome , HRS ) 、 自发性细菌性腹膜 炎等并发症 , 是患者住院的主要原因 。 肝硬化 AD 患者 发生肝功能衰竭和 ( 或 ) 肝外器官 ( 如肾 、 脑 ) 功能 衰竭称为慢加急性肝衰竭 ( acute-on-chronic liver failure , ACLF ), 是肝硬化患者最常见的死亡原因 。 一 直以来 , 白蛋白作为血容量扩张剂用于改善血管充盈 不足 , 预防自发性腹膜炎并发 HRS , 联合血管收缩剂 治疗 HRS 2 , 在肝硬化及其并发症中应用广泛 。 由此 , 本文将从肝硬化发病机制的最新进展以及白蛋白治疗 的潜在能力展开论述 。
肝硬化 AD 和 ACLF 的发病机制 全身性炎症
肝硬化代偿期 、 失代偿期 、 ACLF 的外周血炎症分 子如 CRP 、 促炎细胞因子 、 抗炎细胞因子 、 趋化因子
3 及氧化应激水平逐渐升高 , 表明 ACLF 具有全身性炎
症特点 。 其原因可能与细菌感染及细菌毒素入血 、 肝
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细胞坏死性凋亡及炎性坏死等变化 有关 。 前者释放
PAMP , 后者引发 DAMP , 二者共同被 PRR 识别后产 生炎症分子 、 血管扩张剂和活性氧介导全身炎症反应 , 在这一点上 ACLF 与脓毒症表现出相同的特征 。
免疫麻痹 ACLF 患者的单核细胞对 PAMP 刺激表现出 “ 免
疫麻痹 ” 的特征 , 其会抑制脂多糖相关 TLR4 介导的
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免疫细胞炎症信号的诱导并降低炎症反应 。 ACLF 中
M-MDSC 细胞频数增加 , 导致 T 细胞增殖受抑制 , 产 生 TNF-α 和 IL-6 的能力减弱 , 对大肠杆菌的吞噬能力
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降低 。 另外 ACLF 中单核细胞上表达 HLA-DR 减少 ,
吞噬和氧化爆发能力受损 , 而谷氨酰胺合成酶抑制剂
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可改善吞噬功能和炎症反应 。 综上 , ACLF 的中性粒
细胞和单核细胞免疫功能受到抑制 , 更易发生细菌感 染 , 抵御细菌的能力明显下降 。
免疫病理假说和细胞能量危机假说 脓毒症患者体内细菌感染引起细胞因子释放 , 激
活固有免疫细胞释放细胞因子 、 蛋白酶和活性氧来抵
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御细菌入侵 , 但过度的炎症反应会造成组织损伤 。 AD
和 ACLF 的全身性炎症可能是通过类似的方式引起组 织损伤 , 导致器官功能障碍或器官衰竭 , 然而目前还 没有足够证据支持这一假说 。
脓毒症中的全身性炎症需要大量营养物质和能量 产生炎症因子 、 维持呼吸爆发和细胞迁移等免疫活动 , 机体必须把营养物质优先分配给免疫组织 , 非免疫组
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织通过减少能量需求来适应这一变化 。 ACLF 血液中
发现比 AD 更强烈的蛋白质和脂质分解反应 , 且线粒体
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氧化酶受到显著抑制 , 表明炎症推动了全身一致性的
代谢改变 , 这一机制可能在器官衰竭的发生发展中发 挥至关重要的作用 。 ( 图 1 ) 。
白蛋白治疗的潜在机制 白蛋白的功能
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白蛋白最直接的功能是维持血浆胶体渗透压 。
然而近年来 , 白蛋白的多功能特性愈发受到重视 , 除 了广泛的运输功能 , 其抗氧化功能表现为中和游离铜 和铁限制氧化应激损伤 , 其 Cys-34 残基上的游离硫基 具备还原活性 , 是活性氧和氮化物的自由基清除剂 , 也是体内谷胱甘肽还原系统重要的还原性巯基来源 。 另外 , 白蛋白作为免疫调节分子 , 可通过结合促炎介 质如 LPS , 传递至 TLR4 激活固有免疫诱导炎症发生
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, 可降低失代偿期肝硬化患者的炎性因子 ( IL-6 、 粒 细胞集落刺激因子 、 IL-1ra 和血管内皮生长因子 ) 16
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