HPE Chinese Human albumin handbook - Page 8

的相关技术 , 包括离子交换 、 疏水 / 反相 、 组特异性亲和 、 或生物特异性亲和 。 一些制造商整合了乙醇分离和层析 两个过程 , 从而将两者的优点结合起来 。
药典标准
对于治疗性白蛋白溶液 , 英国和欧洲药典标准以及 食品药品监督管理局 ( FDA ) 指南日益严格的规定反映 了白蛋白生产技术的持续改进 。 25 年前 , 英国药典标准 规定白蛋白纯度至少应为 85 %, 聚合物最多为 10 %, 而 PKA 和铝的最高浓度尚未确定 。
目前 , 欧洲药典标准规定 , 治疗性人血白蛋白溶液 纯度至少为 96 %, 聚合物不超过 5 %。 此外 , 规定了铝 、 PKA 和钾的最高浓度 : 铝的含量必须 ≤ 200μg / L 、 PKA ≤ 35IU / ml , 而钾的含量 25 % 白蛋白溶液中必须 ≤ 12.5mmol / L , 在 20 % 白蛋白溶液中必须 ≤ 10mmol / L 。
美国的规定也与此相类似 : 白蛋白制剂纯度必须 > 96 %、 PKA 水 平 ≤ 35.7IU / ml 、 铝 ≤ 200μg / L 、 钾 ≤ 2mmol / L 。
现代人白蛋白产品通常超过此规定的标准 ( 表 1 ) 。
首先 , 捐献的血浆通过血清学和核酸扩增技术如聚 合酶链反应来检测某些通过血液传播的病毒 。 此外 , 证 实对病毒血清标志物如 HBsAg 和抗 -HIV1 和 2 型均无 反应时 , 血浆池才能进行下一步处理 。 根据监管指南 , 同样的要求还包括使用核酸扩增技术检测 HAV 、 HBV 、 HCV 和 HIV , 而细小病毒 B19 ( B19V ) 的滴度不得超过 10 4 IU / mL 。
白蛋白生产各环节 , 特别是乙醇冷分馏 , 可有效清 除病毒
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; 此外 , 巴氏灭菌 ( 60 ℃ 热处理 10 小时 ) 可有 效灭活病毒 。 在人类志愿者进行的研究表明巴氏灭菌法 可以灭活 HBV 后 , 巴氏灭菌法于上世纪 40 年代首次被 发明 , 当时是通过在人类志愿者身上的研究发现 HBV 可以被这一方法灭活 。 后来 , 使用细胞培养物的感染性 测定进行病毒的验证研究表明 , 脂质包膜病毒 ( 如 HIV 、 HCV 型病毒和西尼罗河病毒 ) 和非包膜病毒 ( 如
5 ,
HAV 和 B19V ) 均可被巴氏灭菌法有效灭活
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在白蛋白生产过程中的某些特定步骤能非常有效地 去除 / 灭活很多种病毒 , 尽管这些病毒表现出不同的理 化性质 ( 表 2 ) 。
病毒安全性
过去 60 年人血白蛋白产品病毒安全性记录极好 , 欧洲权威机构表示 , 按照欧洲药典标准生产的白蛋白还 没有传播病毒的报道
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。 以下三大主要策略保证了病毒
安全性 :
• 慎重选择献血员 , 并进行病原学检测 ;
• 只有当所规定的感染性病毒检测为阴性后 , 才能 分馏血浆池 ;
• 在生产过程中进行病毒的灭活 / 去除 。
白蛋白产品的耐受性与安全性 白蛋白的长期安全性记录极好 。 应该基于当前产品
的使用经验来评价人血白蛋白制剂的风险与获益 。
现代的生产技术可以保证最大程度降低杂质浓度 ( 如铝和 PKA )。 以前观察到的一些不良反应可能是因 为杂质的存在 , 而这些杂质在现代纯化工艺中能够被最 大程度减少或者清除 。 有人对 30 多年前临床研究报道 的不良反应与所用白蛋白的相关性产生质疑 。
耐受性与药物警戒 一般而言 , 现代人血白蛋白制剂耐受性良好 , 特别
表 1 :
目前欧洲药典和 FDA 对白蛋白溶液的要求 , 以及 20 个批次白蛋白的平均值
目前监管机构要求 20 个批次白蛋白产品的平均值 *
欧洲药典 FDA 5 % 白蛋白 20 % 白蛋白 25 % 白蛋白
纯度 (%) ≥ 96 ≥ 96 97.94 97.75 97.45
聚合物 (%) ≤ 5 – 3.00 # 4.25 # 3.61 #
PKA ( IU / ml ) ≤ 35 ≤ 35.7 < 5 < 5 < 5
白蛋白 ( μg / L ) ≤ 200 ≤ 200 < 20 < 20 4.55
钾 ( nmol / L )
≤ 12.5 ( 25 % 的
≤ 2
0.0005
0.08
0.1
白蛋白溶液 ) ≤ 10 ( 20 % 白 蛋白溶液 )
* 波恩或马尔堡白蛋白产品的平均值 。 † FDA 设定的对特定公司的限制 ;# 多聚物和聚合物峰面积 ≤ 层析总面积的 10 %( 对应约 5 % 的多聚物和聚合物 ) 。
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