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El 8 de junio de 1856, Domingo fundó la Compañía de la Inmaculada, cuyo reglamento también escribió. El principal objetivo de la Compañía era el apostolado entre los propios compañeros. Luego de atenuar el reglamento y de modificarlo ligeramente, Don Bosco lo aprobó. Se considera que esa Compañía fue la obra maestra de Domingo Savio, testimonio de su espiritualidad cuando apenas contaba con catorce años. Dos años después, Don Bosco eligió entre los socios de la Compañía al primer núcleo de sus salesianos.
Tal como había predicho Don Bosco, la salud de Domingo empezó a empeorar. En febrero de 1857 tuvo fortísimos accesos de tos que le obligaron a guardar cama durante semanas. El domingo 1 de marzo fue enviado de vuelta a la casa de sus padres, en Mondonio. Un médico diagnosticó que padecía de algún tipo de inflamación en los pulmones y decidió sangrarlo, según se acostumbraba en aquella época. Presumiblemente se trataba de una pulmonía, y las sangrías lo debilitaron aún más.
En los primeros días de marzo de 1857, Domingo recibió a pedido suyo la unción de los enfermos; al anochecer del lunes 9 de marzo rogó a su padre que recitara las oraciones por los agonizantes. A las diez de la noche trató de incorporarse y terminó por murmurar en tono gozoso, según testimonio del propio Don Bosco:
¡Qué maravilla estoy viendo!