También incursionó en cine en 1979, pero con la cinta Buscando a Susan, en 1985 tuvo un gran éxito.
Durante la filmación del videoclip "Material Girl", conoció a Sean Penn con quien contrajo matrimonio el 26 de agosto de 1985 y de quien se terminaría divorciando un año después.
Su cuarta película la protagoniza al lado de Sean Penn, se llamó Shangai Surprise y fue un fracaso en todos los sentidos, adenmás de ser la detonante de que su matrimonio fracasara. Entre otras cintas en las que ha participado se encuentran. A League Of Their Own, Snake Eyes , (1992), Body of Evidence, (1994) y Girl 6, (1995).
El disco Who's That Girl fue utilizado para la banda sonora de su tercera película, con este material realizó otra gira donde empezó a incluir el tema del SIDA, por lo cual fue muy criticada por la Iglesia y otras instituciones.
Poco tiempo después edita The Inmaculate Collection, un álbum con los mejores éxitos de su carrera, además se llevó el Oscar por la interpretación oficial del tema de la película Dick Tracy, en 1994 edita Bedtime Stories, el cual le dio fama de símbolo sexual.