ano seguinte nasceu sua filha mais velha, Margot e em 1929 nascia Anne Frank.
Por causa do nazismo, liderado por Adolf Hitler, muitos judeus perderam suas empresas. Como Otto Frank era judeu e dono da Opekta em Amsterdã, nomeou Kleiman e Kugler diretores, mais ainda continuou sendo o chefe. Consequentemente as condições para os judeus foi piorando a cada dia mais, Otto e sua família passaram a se esconder em um anexo. Durante a segunda guerra mundial, a partir de uma denuncia feita sua mulher e suas filhas, inclusive Anne, foram mortas no holocausto sendo ele o único sobrevivente.
Em 1947, Otto realizara o pedido da filha publicando o clássico e famoso diário de Anne Frank. Se casou novamente com Elfriede Marcovits em 1953, na Suíça e 27 anos mais tarde em 1980, morre aos 91 anos, podendo mesmo assim ter participado da criação da Casa de Anne Frank.
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