El término alude principalmente a esta zona en la Edad Antigua que se dividía en Asiria (al norte) y Babilonia (al sur). Babilonia (también conocida como Caldea), a su vez, se dividía en Acadia (parte alta) y Sumeria (parte baja). Sus gobernantes eran llamados patesi.
Los nombres de ciudades como Ur o Nippur, de héroes legendarios como Gilgameš, del Código Hammurabi, de los asombrosos edificios conocidos como Zigurats, provienen de la Mesopotamia Antigua. Y episodios mencionados en la Biblia o en la Torá, como los del diluvio o la leyenda de la Torre de Babel, ocurrieron en esta zona.