Este recinto toma su nombre de Juan de Palafox y Mendoza, quien fue obispo de Puebla de 1640 a 1655 y virrey de la Nueva España. Por los sismos de 1999 la biblioteca sufrió daños estructurales por lo que se realizó un proceso de restauración y catalogación, así sus puertas de reabrieron en abril de 2005. Es la única biblioteca que refleja la herencia europea en América. Su colección bibliográfica abarca desde 1473 hasta 1821 (19.172 registros).
El texto más antiguo que aquí se conserva data de 1493: “La Crónica de Nuremberg” escrito por Hartman Schedel. , ¿Tienen idea de cuántas lenguas podemos encontrar?, ¡alrededor de 14! como son: el latín, griego, sánscrito, caldeo, árabe, hebreo, entre otros. Otra parte está escrita en náhuatl, y muy pocas piezas se pueden leer en español. Además de considerarse la primera biblioteca pública del continente, es reconocida como la única antigua en América que en su edificio original conserva todavía su mobiliario, estantería y, sobre todo, su acervo, formado en la actualidad por 42, 556 volúmenes y 5, 345 manuscritos.
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